溶出仪装置 1 与 2（转篮 vs 桨法）：制药 QC 实验室选型指南
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简介
转篮法（Apparatus 1）与桨法（Apparatus 2）的选择看似简单，实际上是溶出方法在批次、生产场地、配方修订与监管申报之间表现的关键决策。错误的装置选择不会立刻在验证阶段表现出来——它往往在后期以锥形堆积（coning）伪影、沉降篮位置不可重现、或仿制药开发者需要对参比制剂证明 F2 相似时的额外再验证周期的形式出现。
基础知识请先阅读我们的指南：什么是溶出仪。
USP <711> 溶出度与 EP 2.9.3、JP 6.10 已实现协调统一，并在方法学上与 ChP 0931 一致——四部药典在 Apparatus 1（转篮）与 Apparatus 2（桨法）的基础配置上保持相同。这意味着装置选择问题在实验室所服务的每一个监管市场都是相同的；真正不同的是剂型、coning 行为和质量控制放行计划实际所需的通量。
本文系统梳理质检经理应如何做出装置选择决策、协调后的药典实际要求是什么、以及如何将溶出仪硬件（从单杯研究单元到 12 通道自动取样系统）与质量控制放行测试通量进行匹配，链接示例如 RCZ-1B 单杯溶出仪与 RCZ-QY12 12 通道自动取样系统。
一览对比表
| 评估维度 | Apparatus 1 — 转篮（USP <711>） | Apparatus 2 — 桨法（USP <711>） |
|---|---|---|
| 搅拌组件 | 40 目不锈钢圆柱形转篮固定于旋转转轴 | 双叶不锈钢桨叶安装于旋转转轴 |
| 典型转速 | 50–100 RPM（即释胶囊常用 100 RPM） | 50–75 RPM（即释片剂常用 50 RPM；缓释常用 75 RPM） |
| 适用剂型 | 胶囊（硬胶囊与软胶囊）、漂浮型剂型、崩解后形成漂浮团块的剂型、含非崩解外壳的栓剂 | 常规即释片、缓控释片、薄膜包衣片、口腔崩解片、混悬剂 |
| 锥形堆积行为 | 通常不发生（转篮物理性约束崩解后物质） | 桨法下方区域水力混合较弱时易出现 coning 伪影 |
| 沉降篮要求 | 不适用 | 浮动、粘附、漂浮型剂型必须使用；沉降篮几何为已验证方法的一部分 |
| 法规先例 | FDA OGD 建议中胶囊及多数软胶囊参比制剂的首选装置 | FDA OGD 建议中绝大多数 IR 与 ER 固体口服片的首选装置 |
| 方法转移可重现性 | 鲁棒；转篮位置机械固定 | 对桨叶高度（距杯底内表面 25 ± 2 mm）、居中、沉降篮位置敏感 |
| 最适合： | 胶囊化 API、漂浮微珠、明胶外壳、桨法下易 coning 的产品 | 常规片剂与多数 OGD 列出的参比方法；多数仿制药 ANDA 溶出开发的默认选择 |
何时选 Apparatus 1（转篮）
- 硬胶囊与软胶囊：胶囊在 900 mL 介质中通常上浮；桨法下胶囊在前 5–10 分钟漂移会在最敏感采样窗口内引入水力学不一致。转篮从 t = 0 起物理约束胶囊。FDA Dissolution Methods Database 对多数胶囊参比药的推荐装置即为 Apparatus 1。
- 漂浮型胃滞留与泡腾剂型：设计为漂浮的剂型在桨法下会停留在液面，几乎不接触桨叶高剪切区。转篮通过网孔约束克服此问题。
- 崩解后形成不结块漂浮团块的即释剂型：转篮保留崩解物质于网孔内，使溶出动力学相对于已知保留质量包络进行测定。
- 栓剂与含不溶性外壳的脂基剂型：转篮便于运行结束时残留物的视觉确认。
- 当 FDA OGD 建议如此：对于 ANDA 申报，最简单且最具防御性的装置选择是与 RLD 方法一致。
RCZ-6N 智能溶出仪有六个工位，适用 USP 装置 1（篮法）与装置 2（桨法），带审计追踪（系统日志）和 2×150 ml 补液杯。
何时选 Apparatus 2（桨法）
桨法是绝大多数固体口服剂型的默认装置，但"默认"不等于"永远适用"。
- 常规即释片：5 分钟内均匀崩解、形成非漂浮团块的 IR 片是桨法的教科书场景。
- 缓控释基质片与控释包衣片：桨叶将完整片保持在杯底（必要时配沉降篮），同时对 12–24 小时释放窗口的本体相浓度进行采样。
- 薄膜包衣片与崩解物非漂浮的 ODT。
- 当 OGD 建议如此：绝大多数 OGD 列出的固体口服片方法采用 Apparatus 2。
- 当 12 杯通量配置经济上合理时：例如运行 25 / 50 / 100 / 200 mg 三复批同时放行的质量控制实验室，RCZ-12A 智能溶出仪提供独立搅拌控制与自动投片功能。
Coning 问题与高级质检经理的实际处理流程
锥形堆积（coning）是崩解物在桨叶正下方水力学最弱的圆顶区形成的圆锥状堆积，会系统性低估释放速率，且对桨叶高度、杯居中、沉降篮位置的微小变化敏感。处理顺序：
- 重新审视装置选择：若崩解模式严重 coning，应重评估是否本应选 Apparatus 1。
- 在 USP 已验证范围内提高桨速（例如 50→75 RPM）。
- 峰形杯改造作为非默认方案，需附正当性论证。
- 沉降篮选型再验证：沉降篮替换不是同类替换，是方法变更。
方法开发：介质选择往往比装置选择更关键
对许多 API（特别是 BCS Class II/IV 难溶性 API），介质 pH、缓冲液浓度与表面活性剂配比对溶出曲线形状的影响超过装置选择本身。
介质选择优先级：生理相关 pH 范围 → 缓冲液摩尔浓度与离子强度 → 难溶 API 的表面活性剂（如 0.1–1.0% SLS）→ 脱气（USP <711> 必需）→ 介质体积（500 / 900 / 1000 mL，低剂量 API 可使用小杯配件）。
通量考量：硬件选型与实验室工作量匹配
- RCZ-1B 基础溶出仪：单杯。
- RCZ-6N 智能溶出仪：6 杯。
- RCZ-8N：8 杯配置同步加药。
- RCZ-12A 智能溶出仪：12 杯，独立搅拌控制 + 自动投片。
- RCZ-QY12 自动取样系统：12 杯 + 高精度进口注射式取样泵。
跨装置方法转移的验证清单
- 装置等效性研究（典型 12 杯对照运行 + ƒ2 ≥ 50）
- 桨法下沉降篮再验证
- 介质与转速重新确认
- 多剂量规格的桥接（最低规格 + 最高规格）
- 监管通报路径（CBE-30 或 PAS 视产品而定）
溶出度试验：各药典对照
USP、Ph. Eur. 和 JP 的溶出度章节是协调文本。JP XVIII 6.10 写明该试验“is harmonized with the European Pharmacopoeia and the U.S. Pharmacopeia”，并把未协调的部分标了出来。下表只使用这部分协调文本；在申报资料中引用任何数值之前，请对照现行版 USP <711> 和 Ph. Eur. 2.9.3 再确认。仅存在于 JP 的内容单独列出。
| 项目 | USP <711> / Ph. Eur. 2.9.3 / JP 6.10 协调文本 | ChP 0931 |
|---|---|---|
| 通则 | USP <711> · Ph. Eur. 2.9.3 · JP 6.10 | 0931 |
| 溶出杯 | 1 L，半球形底，高 160–210 mm，内径 98–106 mm | 见现行版药典 |
| 介质温度 | 37 ± 0.5 °C | 见现行版药典 |
| 转速允差 | 在规定转速的 ± 4 % 以内 | 见现行版药典 |
| 篮或桨底部到杯底 | 25 ± 2 mm | 见现行版药典 |
| 转轴 | 偏离溶出杯垂直轴线不超过 2 mm | 见现行版药典 |
| 判定（普通制剂，已规定 Q） | S1：6个单位，每个不低于 Q + 5 %。S2：再测6个；12个的平均值不低于 Q，且无低于 Q − 15 % 者。S3：再测12个；24个的平均值不低于 Q，低于 Q − 15 % 者不超过2个，且无低于 Q − 25 % 者 | 见现行版药典 |
| 装置编号（JP） | JP 6.10 包含篮法（装置1）、桨法（装置2）和流池法，其中流池法在 JP 中编号为装置3。不要把 USP 的装置编号照搬到 JP。 | 见现行版药典 |
| 替代判定（仅 JP，不属协调文本） | 品种项下未规定 Q 值时：6个单位；如有1–2个不合格，再测6个；12个中至少10个符合品种要求 | 见现行版药典 |
“仅 JP”的行不属于协调文本。 黄海 RCZ-6N 和 RCZ-8N：6 或 8 工位，USP 装置1和2，转速 10–300 RPM。适用药典：ChP、USP、BP。
来源：JP XVIII，General Tests 6.10（日本厚生劳动省），官方英文版。
常见问题
问：桨法方法出现 coning，是否应换成 Apparatus 1？
答：不是首选响应。标准流程为：先核查桨叶高度（距杯底内表面 25 ± 2 mm）、居中、沉降篮位置；再考虑在已验证范围内提高 RPM；再评估介质变更；只有这些都失败时才考虑装置变更并伴随完整的方法变更包。
问：如何在桨法方法中验证新的沉降篮配置？
答：沉降篮验证是溶出方法本身的一部分。沉降篮几何、质量、材质必须在方法文件中规定，且需通过对比溶出曲线证明 ƒ2 ≥ 50。同一供应商目录中的"等效"沉降篮替换不是同类替换。
问：50 / 75 / 100 RPM 如何选择？
答：50 RPM 是 IR 片的 FDA OGD 最常见桨速；75 RPM 用于 ER 产品与 IR 产品的 coning 缓解；100 RPM 是典型 Apparatus 1 转篮速度，在桨法中很少使用。RPM 不是自由参数，必须有 OGD 数据库依据或方法学论证。
问：溶出与崩解测试的关系？两者都需要吗？
答：崩解（USP <701>，ChP 0921）测量片剂或胶囊物理破碎到 ≤ 2.0 mm 网孔片段所需时间；溶出（USP <711>）测量溶解 API 进入本体介质的速率。常规 IR 片质量控制放行通常两者都需要。SY-6DN 4 合 1 测试仪在单一平台整合硬度、脆碎度、崩解度、溶出度。
结语
装置 1 与装置 2 的选型问题应回到三个问题：t = 0 时剂型形态、FDA OGD 数据库对参比药的推荐、以及未来 7–10 年的溶出测试量预测。胶囊化、漂浮、易碎漂浮型剂型偏向 Apparatus 1；常规 IR 与 ER 片偏向受控 coning 管理的 Apparatus 2；通量决策由 6 杯入门、8 杯（六复制 + 备用）、12 杯自动取样三档构成。装置选择一次到位、方法锁定、任何后续装置或沉降篮变更按其实际监管事件处理。
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